SAR - Mối quan hệ hoạt động cấu trúc Camptothecin

Camptothecin

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự thay thế ở vị trí 7, 9, 10 và 11 có thể có tác động tích cực đến hoạt động CPT và tính chất vật lý, ví dụ như hiệu lực và sự ổn định trao đổi chất. Mở rộng vòng lacton bằng một <span about="#mwt38" class="chemf nowrap" data-cx="[{"adapted":true,"partial":false,"targetExists":true}]" data-mw="{"parts":[{"template":{"target":{"wt":"Chem","href":"./Bản mẫu:Chem"},"params":{"1":{"wt":"CH"},"2":{"wt":"2"}},"i":0}}]}" data-ve-no-generated-contents="true" id="mwaA" typeof="mw:Transclusion">CH <span about="#mwt38" class="chemf nowrap" data-cx="[{"adapted":true,"partial":false,"targetExists":true}]" data-mw="{"parts":[{"template":{"target":{"wt":"Chem","href":"./Bản mẫu:Chem"},"params":{"1":{"wt":"CH"},"2":{"wt":"2"}},"i":0}}]}" data-ve-no-generated-contents="true" id="mwaA" typeof="mw:Transclusion">CH đơn vị cũng tăng cường khả năng của nó, như trong homocamptothecin. Thay thế ở vị trí 12 và 14 dẫn đến phái sinh không hoạt động.[15]

Sửa đổi vòng A và B

Thay thế kiềm

Sự thay thế kiềm ở vị trí 7 đã cho thấy độc tính tế bào tăng, chẳng hạn như ethyl (C 2 H 5) hoặc chloromethyl (CH 2 Cl). Các nhóm này có thể phản ứng với DNA với sự hiện diện của topo I dẫn đến hoạt động của khối u nhiều hơn. Nó cũng đã được chứng minh rằng việc tăng chiều dài chuỗi carbon (ở vị trí 7) dẫn đến tăng lipophil và do đó hiệu lực và tính ổn định cao hơn trong huyết tương của con người.[11][15] Các chất tương tự CPT 7 biến đổi khác là silatecans và karenitecin. Chúng là những chất gây ức chế mạnh trên topo I và cả hai đều có nhóm alkylsilyl ở vị trí 7 khiến chúng trở nên ưa lipid và ổn định hơn. Silatecans hoặc 7-silylcampthothecin đã cho thấy giảm tương tác thuốc-HSA góp phần ổn định máu và chúng cũng có thể vượt qua hàng rào máu não. DB-67 là một dẫn xuất 10-hydroxy và là một trong những silatecans hoạt động mạnh nhất. BNP1350 thuộc chuỗi karenitecin thể hiện hoạt tính độc tế bào và khả năng vượt qua kháng thuốc. Một cách khác để tạo ra lipophilic của CPT là giới thiệu các nhóm thế lipophilic, chẳng hạn như các iminomethyl hoặc oxyiminomethyl. Một trong những hợp chất mạnh nhất là dẫn xuất oxyiminomethyl ST1481 có lợi thế để vượt qua tình trạng kháng thuốc do hệ thống giao thông gây ra.[15] Nitơ cơ bản trong chuỗi carbon ở vị trí 7 làm cho hợp chất ưa nước hơn và do đó tan nhiều nước hơn. Ví dụ, một dẫn xuất có tên là CKD-602, là một chất ức chế topo I mạnh và khắc phục thành công khả năng hòa tan và độc tính của nước kém với CPT.[15][16]

Hoạt động lớn hơn đáng kể có thể đạt được bằng cách đặt các nhóm rút electron như amino, nitro, bromo hoặc chloro ở vị trí 9 và 10 và nhóm hydroxyl ở vị trí 10 hoặc 11. Nhưng các hợp chất này tương đối không hòa tan trong dung dịch nước, gây khó khăn cho chính quyền. Nhóm Methoxy ở cả vị trí 10 và 11 đồng thời dẫn đến không hoạt động.[8][15]

Các chất tương tự CPT hexacyclic

Các chất tương tự CPT hexacyclic đã cho thấy tiềm năng rất lớn. Ví dụ, nhóm methylenedioxy hoặc ethylenedioxy được kết nối giữa 10 và 11 tạo thành một vòng 5 hoặc 6 thành viên dẫn đến các dẫn xuất tan trong nước nhiều hơn và tăng hiệu lực. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các chất tương tự ethylenedioxy ít mạnh hơn methylenedioxy. Lý do là sự tương tác không thuận lợi của các chất tương tự ethylenedioxy với enzyme.[8][15]

Thêm nhóm amino hoặc chloro ở vị trí thứ 9 hoặc nhóm chloromethyl ở vị trí thứ 7 vào các chất tương tự 10, 11-methylenedioxy hoặc ethylenedioxy này dẫn đến các hợp chất có độc tính tế bào lớn hơn nhưng độ hòa tan trong nước yếu hơn. Để tạo ra các chất tương tự 10, 11-methylenedioxy hoặc ethylenedioxy có khả năng hòa tan trong nước tốt, một cách tốt là giới thiệu một nhóm thế hòa tan nước ở vị trí 7. Lurtotecan đáp ứng những yêu cầu đó; đó là một chất tương tự 10, 11-ethylenedioxy với 4-methylpiperazino-methylene ở vị trí 7 và đã cho thấy tiềm năng rất lớn trong các nghiên cứu lâm sàng.[8]

Một vòng cũng có thể được hình thành giữa vị trí 7 và 9, như vị trí 10 và 11. Điều đó mang lại cơ hội mới để tạo ra các dẫn xuất hòa tan trong nước [5]. Các CPT hexacyclic này trở nên tích cực hơn khi các nhóm rút electron được đặt ở vị trí 11 và các nhóm methyl hoặc amino ở vị trí 10. Exatecan là một ví dụ về CPT hexacyclic có vòng 6 thành viên trên vị trí 7 và 9, và được thay thế 10-methyl, 11-fluoro [4]. Nó hòa tan trong nước và mạnh hơn topotecan.[8][15][17]

Sửa đổi vòng C và D

Các vòng C và D có vai trò thiết yếu trong hoạt động chống ung thư. Thay thế ở bất kỳ vị trí nào dẫn đến hợp chất ít mạnh hơn nhiều so với hợp chất gốc trong xét nghiệm độc tế bào khác.[8]

Homocamptothecin

Sửa đổi vòng E

Vòng E không cho phép nhiều thay đổi cấu trúc mà không làm mất hoạt động CPT. Một sự thay thế có thể là thay đổi nhóm hydroxyl thành Cl, F hoặc Br vì tính phân cực của chúng đủ để ổn định phức hợp enzyme.[15]

Một sửa đổi khác có thể là chèn một metylen giữa hydroxyl và lactone vào vòng E mang lại nhóm hydrox-hydroxylactone bảy thành viên, được gọi là homocamptothecin (hCPT). Hydroxyl của hCPT có tác dụng cảm ứng ít hơn đối với nhóm carboxyl làm cho lactone rất dễ phản ứng. Điều này giúp tăng cường sự tương tác của nhóm hydroxyl tự do một cách tối ưu với topo I và phức hợp cộng hóa trị hình thành trong sự hiện diện của nó ổn định hơn. Vòng E của hCPT mở chậm hơn và mở không thể đảo ngược. hCPTs thể hiện sự ổn định trong huyết tương của con người do giảm liên kết protein và ái lực với các tế bào hồng cầu nhiều hơn CPT.[8][15]